抗感染的"战略武器"：替加环素、多黏菌素、头孢他啶阿维巴坦
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珍惜稀缺的高档抗菌药物，避免抗生素后时代全面来临
在国内新型冠状病毒感染（COVID-19）疫情收官之际，让我们重新聚焦细菌耐药问题。随着耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（CRE）、铜绿假单胞菌（CRPA）和鲍曼不动杆菌（CRAB）等多重耐药革兰阴性杆菌（MDR-GNB）的流行，多重耐药菌感染的防控已成为全球范围内的重大公共卫生问题。在现有针对多重耐药菌的超广谱抗菌药物中，除碳青霉烯类已在我国应用20余年，替加环素（tigecycline）、多黏菌素（polymyxin）以及头孢他啶阿维巴坦（ceftazidine avibactam）则都是近几年上市或刚上市，或将是今后相当长时期内我们所能依赖用于救治MDR-GNB感染仅有的几个"战略武器"，可称得上是最宝贵且不可再生的"稀缺资源"。然而，正是由于极广的抗菌谱、高敏感率，这几个"战略武器"在我国均出现不同程度的过度使用甚至滥用现象。如何保护好珍贵的"稀缺资源"，避免抗生素后时代的全面来临，应予以足够重视。
1 临床使用现况
1.1 替加环素
替加环素于2011年末在我国批准上市，抗菌谱极广，然而我国超适应证使用形势严峻。李银甲[1]对其医院2014-2016年使用替加环素的132例出院患者回顾性分析发现，仅19.7%的患者按照说明书适应证用药。据全国抗菌药物监测网统计，2013-2016年我国替加环素的临床用药总量年增长率环比分别为250%、157%、114%和49%，即使自2017年3月全国开展替加环素专档管理以来，2017年用药总量依然较2016年劲增70%，2018年继续增长至28.94万DDDs，较2017增幅达50.7%，仅数年时间我国已成为替加环素临床使用量最大国家。
然而，替加环素的临床反应与使用量并不平行。治疗耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）血流感染[2,3]和检出CRAB/CRE患者[4]的临床真实疗效被夸大。基于对13个Ⅲ期和IV期临床研究的荟萃分析，2010年9月FDA就发布了一份关于静脉使用替加环素导致死亡风险增加的公告，3年后FDA又发布更新公告称，替加环素治疗医院获得性肺炎（HAP）、特别是呼吸机相关性肺炎(VAP)的死亡风险较对照组明显增加。
1.2 多黏菌素
多黏菌素早于1947年就被发现，在20世纪50年代，多黏菌素B曾在治疗铜绿假单胞菌感染方面取得显著疗效。然而由于其肾毒性和神经毒性，特别是随着20世纪70年代氨基糖苷类抗生素的出现，此后极少应用于临床。近年随着MDR-GNB的广泛出现，多黏菌素才被重新重视。2017年10月国产硫酸多黏菌素B重新上市，2019年7月1日被纳入医疗保险。最近国产硫酸多黏菌素E也被批准上市，但不同于国外成熟的甲磺酸制剂，我国批准上市的硫酸盐制剂的临床疗效和安全性等循证医学证据仍非常缺少。
然而，即使在大多数医疗机构尚未将多黏菌素列入正式采购目录且药价极高的情况下，也就一年稍多时间，局部地区使用量已非常惊人。本院是一家大学附属的三级甲等医院，2017年底开始临时采购使用国产多黏菌素B，2018年使用病例数共计114例，2019年翻了近一番。虽然其使用病例数占全院抗菌药物使用病例数的比例仅分别为0.4%和0.8%，然而，这是在按日均药费超1万元、且需要临床科室向药剂科和医务部门申请层层审批后才能临时采购、患者自费情况下的使用病例数。这样的现象绝非一家之况。在监控到上述增长情况后，决定从2019年11月25日起安排笔者进行专人审批，只有在审批通过后才由信息部门临时为该例患者开通该药医嘱权限。严格审批使用的结果是，11月25日至12月31日共38 d，国产多黏菌素B仅2例通过审批，全院总费用仅3万元人民币，日平均使用金额较前月下降高达98.7%，可见之前缺乏明确使用指征而滥用的程度之严重。
1.3 头孢他啶阿维巴坦
头孢他啶阿维巴坦是新型含β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，2015年2月获美国FDA批准上市，2019年5月获我国SFDA批准，9月初正式上市，商品名为思福妥（Zavicefta）。
头孢他啶是头孢菌素中对GNB抗菌活性最强的品种，阿维巴坦是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，不同于舒巴坦、他唑巴坦等自杀性酶抑制剂，阿维巴坦与酶可逆性共价结合，自身结构不会被破坏，具有长效抑酶作用和更广、更强的抑酶谱，除能抑制包括ESBL、KPC在内的A类酶，还能抑制AmpC酶与部分D类酶，且基本不会诱导β-内酰胺酶产生。4:1组合的头孢他啶阿维巴坦对MDR-GNB具有较多黏菌素和替加环素更优异的抗菌活性，在治疗GNB感染的疗效与碳青霉烯类相比具非劣效性[5]，且对CRE和CRPA也具有良好抗菌活性，为产ESBLs、AmpC和KPC的MDR-GNB感染治疗带来了新的突破。
但头孢他啶阿维巴坦药价较高，日治疗费用数千，由于上市时间短暂，多数医疗机构还是患者自费临时采购使用，我国缺乏临床应用数据。然而，笔者从各地疑难感染病例会诊和本院临床申请使用审核中，已发现不少超适应证使用和单纯依据细菌培养结果盲目使用现象。
2 过度使用原因分析
（1）临床医生抗菌药物使用前微生物标本送检意识较差，导致病原学诊断困难。笔者曾对本院841例ICU出院患者调查发现[6]，仅6.8％在初始抗菌治疗前已有病原学送检结果，仅33.1％在ICU首剂抗菌药物使用前完成标本采样。抗菌药物使用后送检标本敏感细菌检出占比显著降低，MDR-GNB的检出占比则显著增加[7]。MDR-GNB临床分离菌株耐药性越高、致病力越弱、营养要求也越低，因环境适应能力强，很容易在医疗环境中常驻而污染临床标本致假阳性结果。因此，真正依据可靠的微生物检测结果实施目标性抗菌治疗的比例很低。
（2）临床医生普遍缺乏耐药意识，过于重视个体选药，缺少整体诊疗思维，忽视高档抗菌药物过度使用产生群体耐药发展的严重后果。
（3）忽视非抗菌药物因素，过度依赖抗菌药物现象严重。笔者在本院多黏菌素和头孢他啶阿维巴坦使用申请的审核中发现，几乎所有申请病例都能找出导致感染、迁延不愈或反复感染的非抗菌药物因素，其中最常见的是错误使用鼻胃管鼻饲导致反复反流吸入性肺炎、腹腔感染源未能有效清除或未能有效冲洗引流等。
（4）临床医生对抗菌药物的PK/PD特性欠了解。如替加环素血浆浓度低但被广泛用于血流感染，颅内浓度极低但错误用于颅内感染；多黏菌素的组织分布差、肺组织浓度低，普遍应用于HAP/VAP患者。
（5）HAP、VAP、血流感染等感染诊断大多基于临床标本的微生物检测结果，然而检出的微生物只是临床分离菌株（clinical isolate），并不等于感染责任菌（pathogen）。在感染灶确实存在的部分无毒或低毒力的伴随菌，不需要针对性抗菌用药。呼吸道分泌物包括无菌吸痰管经气管插管吸痰检出CRAB大多与肺部感染缺乏相关性，该种情况下应避免使用抗菌药物[4,8,9]，CRE、CRPA、洋葱伯克霍尔德菌甚至MRSA等有不少亦存在如此现象。
3 耐药预警
有研究发现在CRKP引起的严重感染中，使用替加环素治疗失败的同时诱导了替加环素耐药的产生[10]。对国内某医院ICU患者血样中获得的214株肺炎克雷伯菌分析发现，替加环素耐药率已达6.07%[11]，虽然总体耐药率仍低，但上升趋势明显。
多黏菌素存在多种异质性耐药机制[12]。早在2001年Li等[13]就发现，从澳大利亚囊性肺纤维化多黏菌素雾化吸入的患者中分离到的铜绿假单胞菌对多黏菌素耐药率达47.8%。2007年韩国Ko等报道[14]，214株鲍曼不动杆菌中多黏菌素耐药率达27.9%。2009年西班牙报告了某家医院多黏菌素耐药鲍曼不动杆菌的院感爆发[15]。2016年5月，美国报道了第一例多黏菌素耐药大肠埃希菌感染患者，通过携带耐药基因的质粒获得耐药基因MCR-1[16]。2015年Castanheira等[17]对从五大洲收集的2015年13 526株大肠埃希菌临床菌株和7 480株肺炎克雷伯菌临床菌株进行多黏菌素耐药检测，发现大肠埃希菌耐药率为1.9%，其中MCR-1阳性菌株来源于五大球10个国家。多黏菌素临床制剂在我国虽然才上市，但畜牧养殖业早于上世纪90年代末已大量使用多黏菌素E，我国是农业养殖业中多黏菌素使用量最大国家之一。研究发现[18]，MCR-1也早已广泛存在于我国感染患者、大肠埃希菌定植患者及健康人群。
头孢他啶阿维巴坦的耐药发展趋势仍缺乏可靠资料。但随着临床应用，耐药的出现和发展是必然的，合理使用是延缓发展的关键。
4 如何提升用药合理性
4.1 自我提升
全面掌握药物的PK/PD特性、适应证及其循证证据，加强临床微生物知识学习，科学辨析临床分离菌株分布和虚高的耐药统计数据，分析抗菌药物治疗反应，总结用药经验，从而持续提升感染诊治能力。
4.2 转变合理用药理念
耐药选择是每一个个体患者用药合力的结果，应该有人人有责、从我做起的意识转变。
4.3 及时送检
切实重视抗菌药物治疗用药前有样必采送检，提高微生物标本培养阳性率和结果可靠性，提升目标性抗菌治疗、减少无病原依据的经验性用药。
4.4 科学鉴别感染责任菌与污染菌/伴随菌
从菌种的生物学特性、医疗环境中是否常驻、标本类型、标本采集的规范性、当时的感染情形、抗菌治疗反应的矛盾性等综合分析微生物检测结果的可靠性。
4.5 在抗菌治疗无效的处理
应全面查找非抗菌药物因素，在充分有效清除感染源、保障感染灶彻底引流、改善营养和免疫状态、做好反流误吸的综合防控等基础上，排除导管相关感染、抗生素相关性肠炎等，再作出抗菌治疗方案的调整[19]。
4.6 适应证
结合抗菌特点、适应证、临床循证证据、细菌生物学特性、药价、耐药性发展及后果等，笔者总结适应证如下，（1）替加环素：①确诊CRE所致或碳青霉烯类治疗无效的cIAI；②CRE、CRAB所致深部cSSTI；③CRE所致肺部感染，但首先需排除痰标本污染及下呼吸道伴随菌所致。（2）多黏菌素：作为联合治疗的一部分用于其他治疗方案无效的CRE或多重耐药铜绿假单胞菌所致肺部感染、血流感染、复杂性尿路感染、烧伤创面感染等。（3）头孢他啶阿维巴坦：对本品敏感的CRE和多重耐药铜绿假单胞菌引起的成人cIAI、治疗方案有限或无其他可选治疗方案的复杂性尿路感染、排除痰标本污染及下呼吸道伴随菌后的HAP/VAP和血流感染。
超广谱抗菌药物是把双刃剑，更容易发生超适应证使用、过度使用。需要对病情全面评估、慎重决策，避免盲目将替加环素、多黏菌素、头孢他啶阿维巴坦作为碳青霉烯类抗生素保护策略的一部分。